Las catecolaminas son un grupo de neurotransmisores que incluyen la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina. Se caracterizan por poseer en su estructura química un grupo catecol y un grupo amino. Las catecolaminas pueden ser producidas en las glándulas suprarrenales, ejerciendo una función hormonal, o en las terminaciones nerviosas, por lo que se consideran neurotransmisores. El precursor de todos ellos es el aminoácido tirosina.

 

En postprandial los efectos de la insulina en la regulación de la síntesis de proteínas son mediados principalmente a través de la activación de la vía de señalización de las MAP quinasas. La fosforilación en residuos de Tyr del dominio citoplasmático delIR, promueve la asociación de la proteína Shc, la cual une al complejo Grb2/ SOS; SOS es un factor recambiador de nucleótidos de guanina (GEF), capaz de activar a Ras. La activación de Ras (GTP-Ras) inicia el encendido de la cascada de las MAP quinasa. GTP-Ras se une y activa a Raf-1 que subsecuentemente lleva a la fosforilación y activación de la vía, que involucra el reclutamiento y activación de MEK (también llamada quinasas de MAP quinasas) y de las ERK1 (quinasas regulada extracelularmente 1) y ERK2. Alternativamente a esta vía de señalización que lleva a la activación de las ERK1 y ERK2 (conocidas genéricamente como MAP quinasas), la insulina es capaz de activar a estas proteínas por una vía independiente de Shc, pero que depende de la activación del IRS (sustrato del receptor de insulina).

 

 

 

 

 

 

 

 

Una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y a partir de este punto la secuencia de activación de proteínas es la misma que se describió para Shc (Fig. 2). Las MAP quinasas tienen una amplia gama de sustratos potenciales, incluyendo factores de transcripción y otras quinasas, que participan principalmente en la regulación de la expresión genética en tejidos sensibles a la insulina pero no en la regulación del transporte de glucosa. 

Al disminuir los niveles de glucosa en sangre, el glucagón y adrenalina pueden interactuar con sus receptores de membrana beta-adrenérgicos específicos, desencadenando así la ruta de señalización molecular mejor conocida como cascada del AMPc (véase anexos). Mediante esta vía, las concentraciones intracelulares de AMPc aumentan considerablemente, permitiéndole activar a una proteína quinasa A (PKA). Esta enzima es capaz de desplazarse hasta el núcleo, en donde a su vez activa (mediante fosforilación) a una proteína que actúa como factor de transcripción:

 

• Como se mencionó anteriormente, CREB se une a regiones específicas del ácido desoxirribonucleico (DNA) conocidas como CRE mediante una conformación estructural conocida como cremallera de leucina. Este motivo estructural supersecundario crea fuerzas de adhesión entre fragmentos en paralelo conformados por α-hélices.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Enzima fosfofructoquinasa II (Fructosa 2,6-bifosfatasa)

• También la implicación de la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK) en la transmisión de la señal.

AMPK es una serina-treonina quinasa activada por cualquier estrés que disminuya el contenido celular de ATP, como puede ser la hipoxia o la carencia de nutrientes. La activación de AMPK en hepatocitos en cultivo primario, bien mediante el uso de AICAR (5-amino-4-imidazole-decarboxamida ribósido), que se transforma en la célula en un análogo del AMP, o mediante la sobreexpresión de una forma constitutivamente activa de la quinasa, inhibe la expresión de genes inducidos por glucosa/insulina, como: la ácido graso sintasa (FAS), piruvato quinasa hepática (PK-L) o Spot 14 (S14).

La inhibición por AMPK de la expresión de genes glucolíticos/lipogénicos, así como genes implicados en la producción hepática de glucosa se alcanza a través de la modulación de la actividad de factores de transcripción, como la proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles (SREBP)-1c, el factor ChREBP, HNF4α (factor nuclear hepático 4α) o proteínas forkhead. La inhibición de la actividad AMPK, mediante formas dominantes negativas de la quinasa, no implica una inducción de genes gluco-sensibles en condiciones de baja glucosa.

Por lo tanto, si bien la activación de la AMPK inhibe la transcripción génica por insulina y glucosa, en el hígado la AMPK no está involucrada en la activación de la expresión génica.

De tal forma la insulina actúa sobre los IRS, activando la vía de la fosfoinoisitol-3 quinasa (PI3K) efectuando la expresión del gen SREBP-1c el cual se considera un factor de transcripción clave en las acciones genómicas de la insulina tanto en el metabolismo de carbohidratos como en el metabolismo de lípidos, por lo que una pérdida de función llevaría a un fenómeno de resistencia a insulina.

En este sentido, la sobreexpresión de SREBP-1c en el hígado de ratones diabéticos provoca un incremento en la expresión de enzimas glucolíticos (GK) y lipogénicos (FAS, S14) y una reducción en la expresión de enzimas gluconeogénicos (fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, PEPCK), lo que conduce a una dramática reducción en la hiperglicemia, mimetizando la acción de la insulina.

Por otro lado, SREBP-1c favorece la síntesis de ácidos grasos y el depósito de lípidos. Dado que los lípidos están implicados en el desarrollo de resistencia a insulina a través de mecanismos de competición por sustrato, antagonismo de la acción de la insulina o lipotoxicidad, un aumento en la actividad de SREBP-1c podría ser también responsable de la aparición de un cuadro de resistencia a insulina. Estudios recientes han demostrado que un nivel de expresión de SREBP-1c elevado induce una resistencia hepática a la insulina al suprimir la expresión de IRS-2.

 

Fosfoinositoles

 

 

 

La cascada de los fosfoinositoles es un mecanismo de transducción de señales acoplado a una proteína G (tipo Q), dicha proteína es un heterotrímero formado por tres subunidades, alfa, beta y gamma; se encuentra acoplado a la cara intracelular de una proteína integral, la cual es el receptor de adrenalina (alfa-1 adrenérgico). El receptor es una proteína integral que va desde la cara extracelular hasta la cara citosólica de la membrana y posee una estructura de siete dominios transmembrana en forma de serpentina. Producto de la unión del ligando a su receptor se genera un cambio conformacional que es transmitido por contigüidad a la proteína G que se encuentra en la cara citosólica de la membrana. Dicho cambio conformacional genera una ruptura del enlace covalente que enlaza la subunidad alfa a Guanosil Difosfato (GDP) encontrándose en su estado inactivo, con la subsiguiente liberación del GDP al citoplasma y un aumento de la afinidad por moléculas de Guanosil Trifosfato (GTP) lo que trae consigo la unión de la molécula de GTP a la subunidad alfa, de esta forma la proteína G se encuentra activa.

Cuando el GTP se une a la subunidad alfa (Alfa-GTP) la proteína G sufre un cambio conformacional que genera la separación de las tres subunidades quedando beta y gamma adheridas al receptor. Alfa-GTP se separa y difunde por la membrana hasta interactuar con un dominio específico de una enzima llamada Fosfolipasa C (PLC) promoviendo su activación. La PLC activada lleva a cabo la acción catalítica propia que es la hidrólisis de un fosfolípido de membrana: Fosfatidil Inositol 4-5-bifosfato (PIP2) a Fosfatidil Inositol 1-4-5-trifosfato (IP3) y Diacilglicerol (DAG). El IP3 interactúa con canales de calcio (ca++) del Retículo Endoplasmático liso, logrando el flujo de calcio hacia el citosol. El aumento de Calcio en conjunción con el DAG activa otras enzimas, como la proteína quinasa dependiente de calcio (PKC), a través de la unión del complejo Ca++/Calmodulina y Diacilgliceroles que se encuentran en el citosol. Una vez activada la PKC lleva a cabo la modificación covalente irreversible tipo fosforilación. La PKC fosforila a la IR en residuos de Ser/Thr promoviendo a su Inhibición.

La fosforilación en residuos de Ser/Thr ocurre en respuesta a la insulina como un mecanismo que modula su señalización intracelular. Existe evidencia de que un aumento en la fosforilación del IR en residuos de Ser/Thr altera su autofosforilación en respuesta a la insulina. Diversos estudios han demostrado la participación de la PKC (Activada en la cascada de los fosfoinositoles) como Quinasa clave en la regulación de la actividad del IR, ya que media su fosforilación en las regiones yuxtamembranal (residuos Ser967 y Ser968), catalítica (residuos Ser1006, Ser1035 y Ser1037) y carboxilo terminal (residuos Ser1288, Ser1305, Ser1306, Ser1321, Ser1327 y Thr1348) (4).

Aunque no es claro el papel de la fosforilación de cada uno de estos residuos en el estado de autosfosforilación del IR o en su actividad de Quinasa, varios de estos sitios se encuentran en cercana proximidad a los sitios de autofosforilación del IR o se encuentran dentro del sitio catalítico y podrían, por tanto, alterar la conformación del IR o el acceso a residuos de Tyr clave en su activación.La IR inhibida no promueve a la expresión de genes Glucoliticos y Lipogenicos,debido a que no se da la asociación con Shc y por lo tanto ninguna de las reacciones que finalizan en la activación de ERK1/2 también la translocación de los transportadores GLUT4 de las vesículas intracelulares a la membrana plasmática no se da, disminuyendo la entrada de glucosa al tejido hepático y la cual entra principalmente por GLUT2.