Genética y Feocromocitoma.

 

 

La genética posee una gran importancia en el ámbito de la medicina ya que gracias a ella se han podido descubrir y desarrollar investigaciones en base a la variabilidad genética que permiten la detección temprana y tratamiento adecuado de patologías que afectan a la sociedad.

 

El feocromocitoma es un raro tumor de la glandula adrenal, especificamente en las células de la medula, por lo general los tumores del sistema nervioso simpático secretan catecolaminas, esta secrecion aumenta los niveles de metanefrina en orina y plasma lo cual se utiliza para el diagnostico del feocromocitoma, aproximadamente el 10% de los feocromocitomas diagnosticados son malignos y el 10% de estos bilaterales.

 

Etiologicamente la frecuencia de feocromocitoma esporádico es 75% intraadrenal, 23% extraadrenal, 10% se presenta con metástasis al momento de su diagnostico y 25% de los casos puede ser portador de mutaciones en la linea germinal con tendencia a patologías hereditarias:

 

 

 

 

 

Neurofibromatosis tipo 1

 

La Neurofibromatosis tipo 1 (anteriormente denominada Periférica o de Von Recklinghausen), es un trastorno genético neurocutáneo en el cual se presentan numerosas y tenues alteraciones que forman tumores (neurofibromas) en los tejidos nerviosos especialmente periféricos, a distintos niveles y grados de compromiso. Afecta a 1 de cada 3000 individuos y se presenta en 1 de cada 200 pacientes con retraso mental.

 

Es uno de los desordenes genéticos heredables mas comunes en el hombre, es autosómico dominante con penetración completa, es decir, si alguno de los padres la padece, sus hijos tienen un 50% de probabilidades de tener la enfermedad; su causa proviene de un defecto en el cromosoma 17 en su sección q11.2 (dicho cromosoma es muy grande y contiene mas de 300 Kb de ADN) teniendo como resultado un menor o nulo desempeño en la proteína neurofibrina, se cree que la neurofibrina actua como un supresor tumoral en condiciones normales, regulando otra proteína que estimula el crecimiento y proliferación celular.

 

La NF-1 también aparece en familiar sin antecedentes previos de la afección, en estos casos es causada por una mutación en un gen en el espermatozoide o en el óvulo. El riesgo de desarrollar NF-1 mediante una neomutación en un individuo esta en relación con la edad paterna avanzada, por este motivo mas del 90% de las mutaciones esporádicas se producen en los alelos heredados del padre.

 

En algunos casos los tumores se pueden desarrollar en el propio parénquima cerebral, en la médula o en el nervio óptico, también en las raíces nerviosas y nervios paravertebrales. Puede provocar agrandamiento del cráneo con o sin hidrocefalia, deformación de huesos en las facies, deformación o displasia de los huesos de la base del cráneo.

 

El feocromocitoma ocurre en 0.1%-5.7% de los pacientes con NF-1 y en 20%-50% de los pacientes con NF-1 e hipertensión. En una serie de estudios se encontraron que de 148 pacientes con NF-1 asociado a feocromocitoma diagnosticados a los 42 años de edad, 84 de los pacientes poseían tumor unilateral, 10% bilateral y 6% feocromocitoma extra-adrenal. De 125 pacientes con tumor unilateral, 22% (27 pacientes) no tenían síntomas relacionados a feocromocitomas o hipertensión; 11% (17 pacientes) se le identifico feocromocitoma maligno, similar a la frecuencia con la que se halla en la población general.

 

 

 

Enfermedad de Von Hippel Lindau (EVHL o VHL)

 

Es una mutación heredada del gen VHL, que provoca la formación de tumores en zonas del cuerpo que contienen un gran número de vasos sanguíneos, los vasos sanguíneos crecen normalmente formando una estructura "arborescente", sin embargo, en las personas con VHL puede que los capilares formen pequeños "nudos" llamados angiomas o hemangioblastomas. Es un trastorno genético poco frecuente, afecta aproximadamente a 1 de cada 36.000 personas.

 

Se produce por un cambio anormal de un gen VHL en el cromosoma 3p 25.3 que normalmente produce una proteína que actúa como supresor de la formación de tumores, esta mutación genética es heredada de un padre a un hijo por un gen dominante, cada persona es diferente, incluso entre personas que tienen este gen hay una amplia variación respecto a la edad en la que aparecen los primeros síntomas, el sistema de órganos donde se manifiesta o la severidad con que se presenta.

 

Los pacientes con EVLH pueden presentar hemangioblastomas cerebelosos, hemangioblastomas retinianos, feocromocitomas, cáncer de riñón quistes pancreáticos y tumores neuroendocrinos pancreáticos.

 

Los hemangioblastos retinianos son la forma de presentación mas comun (multiples y bilaterales en 50% de los casos). Los hemangioblastos del sistema nervioso central se presentan en un 40% de los casos.

 

La EVLH se clasifica en dos tipos en función de la presencia o ausencia de feocromocitomas:

 

• Tipo 1: aquellos que no presentan feocromocitomas, alrededor del 80% de los casos.

• Tipo 2: presencia de feocromocitomas, aproximadamente 20% de los casos:

1. Tipo 2A: ausencia de carcinomas de células renales y quistes pancreáticos.

2. Tipo 2B: presencia de carcinomas de células renales y quistes pancreaticos.

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Se identifica un feocromocitoma en el 10%-15% de los pacientes con EVHL. Por definición, aparece únicamente en personas con EVHL de tipo II; por consiguiente, en las familias con EVHL de tipo II es muy frecuente. Además, los feocromocitomas tienen más probabilidades de aparecer en más de una localización (por ejemplo, ambas suprarrenales) en el síndrome de VHL

 

.Aunque un feocromocitoma es un tumor, rara vez es maligno en el síndrome de VHL, lo que significa que es poco probable que se extienda a otros lugares. Cuando se detecta precozmente, los feocromocitomas no son difíciles de tratar. Sin embargo, si no se tratan, pueden ser potencialmente mortales debido a las cifras peligrosamente elevadas de presión arterial que pueden aparecer con factores estresantes físicos, como accidentes, intervenciones quirúrgicas o partos.

 

 

 

Paraganglioma Familiar

 

Feocromocitoma o paraganglioma que produce síndromes por mutaciones de los genes en la subunidad D (SDHD), B (SDHB) Y C (SDHC) de la succinato deshidrogenasa.

 

 

• Paraganglioma de la subunidad D (SDHD) es un síndrome autosómico dominante familiar localizados en mayor frecuencia en cabeza y cuello, son paragangliomas parasimpaticos menos comunes. Causado por la mutación del gen SDHD en el cromosoma 11q21-23.28 generalmente benignos. Con menor frecuencia puede causar carcinoma de células renales. Esta mutación predispone al desarrollo de paragangliomas múltiples ydependerá de si el individuo ha heredado la mutación de la madre o del padre. La enfermedad no se manifiesta cuando la mutación es heredada de la madre, este efecto es denominado "impresión paternal"

• Paraganglioma de la subunidad B (SDHB) son paragangliomas simpaticos y malignos, sindrome autosómico dominante. El síndrome está causado por una mutación inactivante del gen SDHB supresor del tumor, localizado en el cromosoma 1p35-36.caracteriza por paragangliomas secretores de catecolaminas a nivel abdominal, torácico y pelviano. La mutación de este gen se asocia con otras neoplasias, tales como carcinoma de células renales y papilar de tiroides.

• Paraganglioma de la subunidad C (SDHC) El gen está en el cromosoma 1q21, síndrome autosómico dominante,caracterizado por ser benigno y pueden ser múltiples en cabeza y cuello.

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Cuando los síndromes familiares son heredados en forma autosómico dominante, un sujeto afectado tiene 50% de posibilidad de transmitir la mutación a cada hijo.

 

 

 

Neoplasia Endocrina Múltiple 2

 

La Neoplasia Endocrina Múltiple de tipo 2 (MEN2) es un síndrome hereditario con patrón de herencia autosomico dominante que, al igual que la Neoplasia Endocrina Múltiple de tipo 1 (MEN1), se caracteriza por la presencia de tumores que afectan a dos o mas glándulas endocrinas. De esta manera, MEN2 se encuentra asociado a carcinoma medular de tiroides (MTC) en cerca del 100% de los casos, feocromocitomas en el 40-50% e hiperparatiroidismo primario en 10-25% de los casos.

 

Se diferencian tres subtipos de Neoplasia Endocrina Múltiple de tipo 2. MEN2A, también llamado síndrome de Sipple, es la variedad mas frecuente (75%) y en ella todos los individuos desarrollaban MTC (muy a menudo con localización bilateral multifocal). En aproximadamente la mitad de las ocasiones se asocia con feocromocitomas y en el 10-30% con hiperparatiroidismo primario. MEN2B es el subtipo de peor pronostico y afecta aproximadamente al 5% de los pacientes con MEN2. Este subtipo tiene un espectro similar de manifestación a MEN2A pero difieren en la aparición mas temprana de MTC en los casos de MEN2B y en el desarrollo de alteraciones esqueléticas (habito marfanoide), anomalías oftalmológicas (prominencia corneal, engrosamiento palpebral, neuromas subconjuntivales), neuromas bucales y ganglioneuromatosis intestinal. La tercera variante es el Cáncer Medular de Tiroides Familiar (FMTC), cuya única manifestación es el MTC y representa el 20% de los casos de MEN2.

 

La causa de la Neoplasia Endocrina Múltiple de tipo 2 es la presencia de mutaciones germinales activantes en el protooncogen RET, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q11.2). El gen RET, que codifica para un receptor tirosina quinasa -Ret-, consta de 21 exones, sujetos a splicing alternativo,pudiendo originar hasta diez isoformas de la proteína. La tirosina quinasa posee un dominio extracelular de unión a ligando, una región transmembrana de naturaleza hidrofobica y un dominio citoplasmatico que posee la actividad tirosina quinasa. Ret esta involucrada en senalesde transducción necesarias, para la proliferación, migración, supervivencia y diferenciación de las células de las crestas neuronales y en la organogenesis del hígado. Se expresa durante la embriogenesis en diversos tipos celulares del sistema nervioso central y periférico, incluidos los plexos nerviosos del tracto intestinal. También se ha detectado su expresión en el conducto de Wolfian, en el uréter y en los tubulos de colección renal. Este patrón de expresiones acorde con la expresión de su principal ligando, el factor neurotrofico GDNF.

 

Las mutaciones responsables de la conversion del protooncogen RET a oncogen sustituyen, en la mayoria de los casos de NEM2A Y CTMF, a una de las cisteinas ubicadas en la region extracelular. Por su parte, en los casos de MEN2B, es frecuente la sustitucion de una metionina por una treonina en la posicion 918 (M918T) en la region catalitica del dominio tirosina quinasa (NEM2B). En el 98% de los casos de MEN2A y en el 85% de los casos de FMTC la mutacion responsable se encuentra en los exones 10 y 11. En los casos de MEN2B, el 95% de las mutaciones se localizan en el aminoacido 918 (M918T), situado en el exon 16. De esta manera, el 95% de las mutaciones causantes de MEN2 se localizan en los exones 10, 11 y 16.

 

Los alelos del gen RET mutados generan una activación del gen. En MEN2A la activacion es consecuencia de una dimerizacion del receptor independiente de la union del ligando, mientras que en MEN2B el receptor modifica su especificidad por el sustrato.